Главная Все о розетках

При болях и жжении помогли антидепрессанты. Эффективность антидепрессантов в терапии хронических болей в спине

14.12.2020

Catad_tema Болевые синдромы - статьи

Фармакотерапия хронического болевого синдрома неракового происхождения

Н.В. Стуров
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Хронический болевой синдром (ХБС) является компонентом клинической картины многих заболеваний, что предопределяет его высокую распространённость: только в США ХБС страдают приблизительно 86 млн. человек, а ежегодные социально-экономические потери, связанные с терапией ХБС и утратой трудоспособности, оцениваются в 90 млрд. долларов . Знание патофизиологических механизмов ХБС и более широкое использование при этом состоянии некоторых противоэпилептических препаратов (ПЭП) и антидепрессантов (АД) позволят оказывать больным более качественную медицинскую помощь .

Виды болевых синдромов

При проведении дифференциальной диагностики болевых синдромов неракового происхождения важно помнить о принципиальных отличиях острой и хронической боли, Острая боль эволюционно является защитным механизмом на экзо- или эндогенное повреждение и передаётся ноцицептивной системой. Хроническая боль чаще представляет собой неадекватно высокий, продолжительный и стойкий ответ на те или иные повреждающие факторы и может передаваться как ноцицептивно, так и существовать на основе патологической межнейронной циркуляции импульсов преимущественно на центральном уровне (нейропатическая боль). Исходя из этих представлений, при лечении ноцицептивной боли традиционно используют анальгетики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для терапии нейропатической боли применяют средства, воздействующие на систему нейротрансмиттеров (АД и ПЭП) .

Пациенты с нейропатическим болевым синдромом предъявляют жалобы на жгучие, колющие, стреляющие или ноющие боли, сопровождающиеся дрожью, парестезиями, чувством онемения. Характерна аллодиния – чувство боли, вызываемое нормальными, безболезненными стимулами. Боль обычно усиливается в ночное время или при физических нагрузках.

При установлении ХБС неракового происхождения необходимо определить, какая именно его разновидность (периферическая нейропатическая боль, центральная нейропатическая боль или боль, не связанная с нейропатией) имеется у пациента, что окажет влияние на терапевтическую тактику (табл. 1).

Таблица 1 . Причины хронического болевого синдрома неракового происхождения

Периферическая нейропатическая боль Центральная нейропатическая боль Боль, не связанная с нейропатией, или ненейропатическая (элементы нейропатической боли могут накладываться на основную симптоматику)
  1. Комплексный местный болевой синдром
  2. Нейропатия, вызванная ВИЧ
  3. Идиопатическая периферическая нейропатия
  4. Инфекция
  5. Метаболические расстройства
  6. Алкоголь, токсины
  7. Диабетическая нейропатия
  8. Дефицит нутриентов
  9. Сдавление нерва
  10. Фантомная боль в конечности
  11. Постгерпетическая невралгия
  12. Тригеминальная невралгия
  1. Рассеянный склероз
  2. Миелопатии
  3. Болезнь Паркинсона
  4. Постинсультная боль
  1. Артрит
  2. Остеоартрит
  3. Хроническая поясничная боль
  4. Хроническая шейная боль
  5. Фибромиолгия
  6. Посттравматическая боль

Механизм действия ТЦА и ПЭП

Передача болевых импульсов по спинному и головному мозгу осуществляется при участии возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров, а также лимитируется степенью активности натриевых и кальциевых каналов. Норадреналин, серотонин и в наибольшей степени гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) являются физиологическими ингибиторами болевой передачи. Антидепрессанты и противоэпилептические препараты облегчают болевой синдром путём воздействия на указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы (табл. 2).

Таблица 2 . Механизмы действия АД и ПЭП при ХБС

Примечание: ТЦА – трициклические антидепрессанты.

ТЦА воздействуют на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов. Агонизм в отношении Н 1 -гистаминовых рецепторов и связанная с этим седация коррелирует с анальгетическим действием ТЦА. Амитриптилин эффективен так же у пациентов с острой болью .

ТЦА удобно разделить на производные вторичного и третичного амина. Вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) довольно селективно блокируют нейрональный захват норадреналина. Третичные амины (амитриптилин, имипрамин) практически в равной степени ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также обладают выраженным холинолитическим действием .

«Новые антидепрессанты» венлафаксин и дулоксетин ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не воздействуя на другие нейрорецепторы, в том числе не обладают холинолитическим действием. Механизм действия бупропиона связан с блокадой обратного захвата дофамина (остальные механизмы действия препарата изучены не до конца) .

ПЭП угнетают возбуждение в нейронах и усиливают процессы торможения. Эти препараты воздействуют на вольтаж-зависимые (натриевые и кальциевые) и лиганд-зависимые ионные каналы, на специфические рецепторы глутамата и N-метил-D-аспартата, а также возбуждают глициновые и ГАМК-рецепторы (табл. 3) . Некоторые сведения о препаратах, которые можно использовать при ХБС, приведены в таблице 3.

Таблица 3 . Антидепрессанты и ПЭП, применяемые при ХБС

Препарат Доза Неблагоприятные побочные реакции (НПР), противопоказания, комментарии
Антидепрессанты
ТЦА НПР: сухость во рту, запор, задержка мочи, седация, увеличение массы тела
Амитриптилин, имипрамин 10–25 мг; наращивают по 10–25 мг/нед до дозы от 75 до 150 мг на ночь Выраженное холинолитическое действие, нельзя использовать в пожилом возрасте
Дезипрамин, нортриптиллин 25 мг утром или на ночь; наращивают по 25 мг/нед до 150 мг/сут Менее выраженное холинолитическое действие
СИОНЗС
Флуоксетин, пароксетин 10–20 мг/сут, до 80 мг/сут при фибромиалгии НПР: тошнота, седация, снижение либидо, головная боль, увеличение массы тела; эффект при ХБС слабый
«Новые» антидепрессанты
Бупропион 100 мг/сут, нарашивают по 100 мг/нед до 200 мг 2 р/сут НПР: тревога, инсомния или седация, потеря веса, припадки (при дозе выше 450 мг/сут)
Венлафаксин 37,5 мг/сут, наращивают по 37,5 мг/нед до 300 мг/сут НПР: головная боль, тошнота, повышенное потооделение, седация, артериальная гипертензия, припадки; серотонинергические эффекты в дозе ниже 150 мг/сут; серотонин- и норадренергические эффекты в дозе выше 150 мг/сут
Дулоксетин 20–60 мг/сут в 1–2 приёма при депрессии, 60 мг/сут при фибромиалгии НПР: тошнота, сухость во рту, запор, головокружение, инсомния
ПЭП
I поколение
Карбамазепин 1 (Финлепсин) 200 мг/сут, наращивают по 200 мг/нед до 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут) НПР: головокружение, диплопия, тошнота, апластическая анемия
Фенитоин 100 мг на ночь, дозу наращивают еженедельно до 500 мг на ночь НПР: тошнота, головокружение, атаксия, невнятная речь, беспокойство, нарушение кроветворения, гепатотоксичность
II поколение
Габапентин 1 100–300 мг на ночь, наращивают по 100 мг каждые 3 дня до 1800–3600 мг/сут на 3 приёма НПР: сонливость, утомляемость, головкружение, тошнота, седация, увеличение массы тела
Прегабалин 1 150 мг на ночь при диабетической нейропатии; 300 мг 2 р/сут при постгерпетической невралгии НПР: сонливость, утомляемость, седация, головокружение, тошнота, увеличение массы тела
Ламотриждин 50 мг/сут, наращивают по 50 мг каждые 2 нед до 400 мг/сут НПР: сонливость, запор, тошнота, редко жизнеугрожающие кожные реакции
Примечание. 1 – препараты, одобренные в США для лечения нейропатической боли.

Клиническая эффективность АД и ПЭП при ХБС

Нейропатическая боль

Эффективность ТЦА в лечении нейропатической боли подтверждена в клинических исследованиях. Другие АД демонстрируют вариабельный эффект при этой патологии. Так, неселективные АД или АД с норадренергической активностью обладают наибольшей эффективностью при нейропатической боли. Амитриптилин и нортриптилин имеют наибольшую доказательную базу из всех АД при терапии нейропатических и ненейропатичеких болевых синдромов . Эффект ТЦА коррелирует с их антидепрессивным действием . Препараты с серотонинергической активностью (типа флуоксетина), как правило, неэффективны в терапии ХБС.

Традиционно при лечении пациентов с нейропатической болью применяют ПЭП, причём чаще других используется препарат первой генерации карбамазепин, особенно при наличии тригеминальной и постгерпетической невралгии , а также болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии . Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приёма карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях .

ПЭП II поколения тоже имеют убедительную базу в плане эффективности при нейропатической боли. В клинических исследованиях габапентин оказался эффективнее плацебо у пациентов с диабетической нейропатией и постгерпетичекой невралгией . Аналогичными свойствами обладает прегабалин .

Ламотриджин продемонстрировал эффективность при тригеминальной невралгии , невралгии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией и постинсультном болевом синдроме . Препарат неэффективен у пациентов с неспецифической рефрактерной нейропатической болью . Длительное использование ламотриджина во многом ограничивается риском развития опасных для жизни кожных реакций.

АД и ПЭП в целом сравнимы по эффективности при ХБС, особенности имеются лишь в использовании и переносимости препаратов внутри этих групп . Данные различных мета-анализов при сравнении АД и ПЭП рознятся от достоверных различий до отсутствия таковых при терапии нейропатической боли . Например, в одном из двойных слепых рандомизированных исследований не было выявлено отличий в эффективности и переносимости между габапентином и амитриптилином .

Ненейропатическая боль

В большинстве случаев при различных ненейропатических болевых синдромах эффективны ТЦА (хотя выраженность их действия может снижаться с течением времени) , остальные АД и ПЭП активности при этих состояниях не демонстрируют.

АД имеют среднюю степень эффективности в редуцировании выраженности болевого синдрома и беспокойства, улучшении сна и общего состояния больных фибромиалгией. Сравнительный анализ различных схем лечения фибромиалгии затруднен из-за несоответствия критериев оценки клинического результата. Во многих исследованиях демонстрируется сравнимость эффектов большинства АД, транквилизаторов, циклобензаприна и НПВС, но обращает на себя внимание высокая активность амитриптилина .

Флуоксетин оказывает значимое действие при болевом синдроме на фоне фибромиалгии в дозе 80 мг/сут и не обладает таковым в дозе 20 мг/сут . Циклобензаприн (миорелаксант, являющийся по структуре трициклическим соединением) обладает при фибромиалгии слабо выраженным действием .

Из ПЭП эффективными средствами при фибромиалгии считаются дулоксетин и прегабалин .

АД имеют достоверный (но слабый) эффект при хронической поясничной боли . Наименьшее действие оказывают АД с преимущественной серотонинергической активностью.

Вопрос об эффективности АД и ПЭП при других ненейропатических состояниях (в том числе остеоартрите, ревматоидном артрите) требует дальнейшего изучения. Имеются данные небольших исследований с методологическими издержками, согласно которым, при использовании этих препаратов у 26–68% пациентов наблюдается половинная редукция выраженности болевого синдрома .

Литература

  1. Moskowitz M.A. Advances in understanding chronic pain: mechanisms of pain modulation and relationship to treatment // Neurology. 2002; 59: 5: Suppl 2: S1.
  2. Maizels M., McCarberg B. Antidepressants and antiepileptic drugs for chronic non-cancer pain // Am Fam Physician. 2005; Feb; 1: 71: 3: 483–490.
  3. Cruccu G. Treatment of painful neuropathy // Curr Opin Neurol. 2007; Oct; 20: 5: 531–535.
  4. Dworkin R.H., Backonja M., Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations // Arch Neurol. 2003; 60: 1524–1534.
  5. Ross E.L. The evolving role of antiepileptic drugs in treating neuropathic pain // Neurology. 2002; 55: 5: Suppl 1: S42.
  6. Bryson H.M., Wilde M.I. Amitriptyline. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain states // Drugs Aging. 1996; 8: 459–476.
  7. Backonja M.M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain // Neurology. 2002; Sep; 10: 59: 5: Suppl 2: S14–17.
  8. McQuay H.J, Tramer M., Nye B.A. et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain // Pain. 1996; 68: 217–227.
  9. Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial // Neurology. 2003; 60: 1284–1289.
  10. Liu J.K., Apfelbaum R.I. Treatment of trigeminal neuralgia // Neurosurg Clin N Am. 2004; Jul; 15: 3: 319–334.
  11. Tyring S.K. Management of herpes zoster and postherpetic neuralgia // J Am Acad Dermatol. 2007; Dec; 57: 6: Suppl: S136–142.
  12. Robinson-Papp J., Simpson D.M. Safety profile of treatment in diabetic peripheral neuropathic pain // Pain Med. 2007; Sep; 8: Suppl 2: S43–49.
  13. Sindrup S.H., Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action // Pain. 1999; 83: 163–168.
  14. Nurmikko T.J., Eldridge P.R. Trigeminal neuralgia--pathophysiology, diagnosis and current treatment // Br J Anaesth. 2001; Jul; 87: 1: 117–132.
  15. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. 1998; 280: 1831–1836.
  16. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial // JAMA. 1998; 280: 1837–1842.
  17. Shneker B.F., McAuley J.W. Pregabalin: a new neuromodulator with broad therapeutic indications // Ann Pharmacother. 2005; Dec; 39: 12: 2029–2037.
  18. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 2004; 110: 628–638.
  19. McCleane G.J. Lamotrigine in the management of neuropathic pain: a review of the literature // Clin J Pain. 2000; 16: 321–326.
  20. Simpson D.M., Olney R., McArthur J.C. et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy // Neurology. 2000; 54: 2115–2119.
  21. Vestergaard K., Andersen G., Gottrup H. et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial // Neurology. 2001; 56: 184–190.
  22. McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial // Pain. 1999; 83: 105–107.
  23. Wolfe G.I., Barohn R.J. Painful Peripheral Neuropathy // Curr Treat Options Neurol. 2002; May; 4: 3: 177–188.
  24. Vanotti A., Osio M., Mailland E. et al. Overview on pathophysiology and newer approaches to treatment of peripheral neuropathies // CNS Drugs. 2007; 21: Suppl 1: 3–12.
  25. Sindrup S.H., Jensen T.S. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy // Neurology. 2000; 55: 915–920.
  26. Morello C.M., Leckband S.G., Stoner C.P. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch Intern Med. 1999; 159: 1931–1937.
  27. Goldenberg D.L. Fibromyalgia syndrome a decade later: what have we learned? // Arch Intern Med. 1999; 159: 777–785.
  28. White K.P., Harth M. An analytical review of 24 controlled clinical trials for fibromyalgia syndrome (FMS) // Pain. 1996; 64: 211–219.
  29. Arnold L.M., Hess E.V., Hudson J.I. et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia // Am J Med. 2002; 112: 191–197.
  30. Crofford L.J. Pharmaceutical treatment options for fibromyalgia // Curr Rheumatol Rep. 2004; 6: 274–280.
  31. Arnold L.M., Lu Y., Crofford L.J. et al. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder // Arthritis Rheum. 2004; 50: 2974–2984.
  32. Goldenberg D.L. Pharmacological treatment of fibromyalgia and other chronic musculoskeletal pain // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007; Jun; 21: 3: 499–511.
  33. Salerno S.M., Browning R., Jackson J.L. The effect of antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis // Arch Intern Med. 2002; 162: 19–24.
  34. Onghena P., Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies // Pain. 1992; 49: 205–219.


Для цитирования: Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю. Применение антидепрессанта венлафаксина у пациентов с хроническим болевым синдромом // РМЖ. 2009. №20. С. 1382

Хроническая боль, длительность которой превышает необходимый для нормального заживления период и продолжающаяся на протяжении более 12 недель, является достаточно распространенным в популяции состоянием. Итоги проведенного в странах Европы популяционного исследования, в которое было включено 50 тыс. человек, позволяют констатировать, что каждый пятый взрослый страдает от выраженной или умеренной хронической боли . Оказалось, что наиболее частыми причинами хронического болевого синдрома являются заболевания опорно-двигательного аппарата - поражения костей, суставов, периартикулярных тканей. Подавляющее большинство опрошенных, подтвердивших наличие хронической боли, получают систематическое противоболевое лечение, однако более половины из них не считают, что проводимая терапия является вполне эффективной.
Серьезной проблемой является невропатическая боль, возникновение которой обусловлено непосредственным поражением соматосенсорной системы и не связано с раздражением болевых рецепторов. Ре-зультаты эпидемиологических исследований позволяют считать, что невропатическую боль испытывают не менее 3% членов популяции, хотя существуют данные и о более широкой ее распространенности . Согласно современным взглядам на патофизиологию нейропатической боли, поражение, вызывающее ее, может локализоваться на различном уровне периферической или центральной нервной системы . Развивающаяся сложная перестройка нервной системы приводит к формированию патологической алгической системы, обеспечивающей существование стойкого болевого синдрома.
Важную роль в формировании невропатического болевого синдрома играет нарушение функционирования механизмов восприятия и обработки болевых импульсов . Большое значение имеет также снижение активности собственных противоболевых систем организма, в частности, путей, исходящих из ядер ствола мозга (в частности периакведуктальное серое вещество), нейротрансмиттерами в которых являются серотонин и норадреналин . Нарушение функционирования этой системы имеет большое значение и для возникновения хронических болевых синдромов, обусловленных различными причинами.
Учитывая сложные патофизиологические механизмы формирования хронической боли, невропатических болевых синдромов, для их купирования далеко не всегда эффективны обезболивающие препараты (например, парацетамол) и нестероидные противовоспалительные средства. Более того, установлена их крайне низкая эффективность при истинной невропатической боли. Вместе с тем результаты неоднократно проводимых опросов медицинских работников свидетельствуют о том, что именно нестероидные противовоспалительные препараты наиболее часто назначаются указанной группе пациентов. Следует иметь в виду, что длительное, зачастую бесконтрольное их применение сопряжено с высоким риском развития осложнений, в том числе тяжелых, наиболее частыми среди которых являются поражения слизистой желудка с появлением изъязвлений, повышение уровня артериального давления, увеличение риска возникновения атеротромботических осложнений .
Результаты целого ряда экспериментальных работ и клинических исследований свидетельствуют о том, что на сегодняшний день оптимальным подходом к лечению такого рода больных является применение антидепрессантов и противоэпилептических препаратов. Имеется достаточный опыт клинического применения антидепрессантов при купировании болевых синдромов у пациентов с невропатической болью и хроническими болевыми синдромами. С этой целью наиболее широко используются трициклические антидепрессанты, а максимальный опыт, полученный в условиях рандомизированных клинических исследований, накоплен в отношении амитриптилина.
На основании результатов мета-анализа 19 рандомизированных клинических исследований, выполненных двойным слепым методом (всего было включено 2515 больных с невропатическими болевыми синдромами, исключая головные боли и мигрень), было установлено, что антидепрессанты наиболее эффективны в отношении невропатических болевых синдромов, обусловленных дистальной болевой диабетической полиневропатией и постгерпетической невралгией. Указанная группа препаратов оказалась менее эффективной в отношении болевых синдромов, обусловленных ВИЧ-инфекцией и при некоторых других клинических состояниях . Авторы цитируемого мета-анали-за, как и большинство других исследователей отмечают, что для достижения терапевтического эффекта нередко требуется применение препаратов в высоких дозах, что сопряжено с повышенным риском возникновения побочных эффектов. В особенности это затрудняет широкое применение препаратов в амбулаторных условиях, снижает приверженность пациентов к лечению.
Для лечения пациентов с невропатической болью, хроническими болевыми синдромами, помимо трициклических антидепрессантов, применяются также лекарственные препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, обладающие, кроме того, при назначении в терапевтических дозах способностью подавлять обратный захват и норадреналина - препараты «двойного действия», представителем которых является венлафаксин (Велафакс) .
Результаты экспериментальных исследований убедительно доказывают, что венлафаксин обладает собственной противоболевой активностью, которая не связана с его свойствами антидепрессанта. Так, положительный эффект венлафаксина, связанный с особенностями его химической структуры, отмечается у больных с хроническими болевыми синдромами, ассоциированными с депрессивными расстройствами, так и без таковых . Интересно, что в ряде случаев противоболевой эффект возникает при использовании доз препарата меньших, чем те, которые вызывают собственно антидепрессантный эффект. Также cчитается, что противоболевой эффект в данной ситуации обусловлен взаимодействием препарата как с серотониновыми, так и норадреналиновыми рецепторами, существенную роль при этом может играть модуляция синаптического захвата медиаторов дофамином. Кроме того, существуют сведения о том, что противоболевое действие препарата в определенной степени может быть объяснено его взаимодействием с опиоидными системами (в первую очередь - с k 1 -, k 2 - и d -рецепторами), однако данная точка зрения получила подтверждение не во всех экспериментальных исследованиях .
Полученные в результате экспериментальных исследований свидетельства противоболевой активности венлафаксина носили весьма обнадеживающий характер. Так, у экспериментальных крыс с моделью невропатической боли, обусловленной хронической перевязкой седалищного нерва, после введения венлафаксина наблюдалось значительное устранение температурной гипералгезии . Аналогичным образом на модели токсической полиневропатии у крыс, возникшей вследствие введения винкристина, применение венлафаксина приводило к достоверному угнетению гипералгезии .
Результаты экспериментальных исследований послужили основанием для изучения эффективности препарата в клинических условиях у пациентов с невропатическими болевыми синдромами. Так, при исследовании здоровых добровольцев, у которых болевой синдром вызывался чрескожной электрической стимуляцией нервов голени, было установлено, что назначение венлафаксина (по 37,5 мг 2 раза/сут.) сопровождалось значительным повышением порога болевой чувствительности и уменьшению выраженности суммационного эффекта при нанесении повторного болевого раздражения .
Одно из первых клинических исследований эффективности применения препарата у больных с хронической болью было основано на результатах наблюдения за 12 больными с болевыми синдромами различного происхождения (диабетическая полиневропатия, дискогенная радикулопатия, атипичная лицевая боль, постгерпетическая невралгия) . Авторы отметили достаточно высокую противоболевую эффективность венлафаксина наряду с его хорошей переносимостью, что послужило основанием для рекомендации проведения дальнейших сравнительных исследований применения препарата у данного контингента больных.
Впоследствии, с конца 1990-х г, в литературе появляются сообщения об успешном применении венлафаксина для купирования нейропатического болевого синдрома, обусловленного болевой дистальной диабетической полиневропатией у пациентов с диабетом 1-го и 2-го типов . Еще одной областью применения препарата оказалось его назначение пациентам с тяжелыми формами органного диабетического поражения, в частности, находящихся на лечении гемодиализом по поводу диабетической нефропатии, осложненной тяжелой почечной недостаточностью .
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, в которое было включено 60 больных, было посвящено изучению эффективности венлафаксина при невропатическом болевом синдроме различного генеза и индуцированной боли . В соответствии с дизайном исследования препарат назначался в суточных дозировках 75 и 150 мг на протяжении 8 недель, исследование закончили 55 пациентов (91,7%). Оказалось, что применение препарата сопровождалось значительным достоверным уменьшением размеров зон гипералгезии, пространственной суммации электрических и термических стимулов.
В ходе небольших по количеству включенных больных исследований были сведения об эффективности венлафаксина у больных с невропатической болью вследствие приема цитостатических препаратов (соли платины) , а также невропатическим болевым синдромом, развившимся у больных с раком молочной железы . Назначаемый в терапевтических дозах препарат оказывал обезболивающее действие, превышающее таковое у плацебо, что было установлено в ходе ретроспективного анализа полученных данных 10-недельного исследования.
Интересно, что улучшение состояния больных, носившее достоверное отличие по сравнению с контрольной группой (составившие ее пациенты получали плацебо), существенным образом не зависело от назначавшейся дозы препарата. В целом большинство исследователей отмечали, что противоболевой эффект венлафаксина регистрировался при использовании терапевтических дозировок препарата (37,5-75 мг в сутки) и только в отдельных случаях приходилось увеличивать суточную дозу до 300 мг. Необходимо отметить, что, как правило, описания всех указанных случаев касались больных с длительно персистирующим болевым синдромом, которые ранее уже получали обезболивающие препараты (включая опиоиды), антиконвульсанты, антидепрессанты и не были удовлетворены эффективностью лечения. В то же время имеются данные о том, что применение малых доз препарата и, соответственно минимальное содержание венлафаксина в крови ассоциировано с низким противоболевым эффектом препарата . Очевидно, дальнейшее проведение исследований позволит установить характер связи дозы лекарственного препарата, его концентрации в крови и выраженности клинического эффекта.
Значительная часть исследований, посвященных изучению эффективности применения венлафаксина у пациентов с различными формами хронического болевого синдрома, была проведена с применением медленновысвобождающейся формы препарата с назначением до 150 мг препарата в сутки . Результаты исследований подтвердили сделанные ранее выводы о высокой эффективности препарата и его хорошей переносимости при назначении в указанной форме. Наконец, изучение противоболевой эффективности медленновысвобождающейся формы венлафаксина было проведено в группе из 224 больных с полиневропатией, вызванной сахарным диабетом 1-го и 2-го типов . Исследование носило дизайн мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого и продолжалось на протяжении 6 недель. Его результаты подтвердили хорошую переносимость и высокую эффективность. В отличие от проведенных ранее исследований, авторы смогли подтвердить дозозависимый эффект. Так, если снижение интенсивности боли на 50% регистрировалось у 32% больных, получавших венлафаксин в дозе 75 мг/сут., то увеличение дозировки до 150-225 мг приводило к увеличению числа больных с выраженным эффектом до 50%. При этом количество больных, которых необходимо пролечить для того, чтобы добиться 50%-ного снижения интенсивности боли у одного пациента, составило 4,5, что, по мнению, авторов, существенно не отличается от соответствующих показателей при применении трициклических антидепрессантов и габапентина.
Имеются сообщения о проведенных исследованиях, посвященных изучению эффективности препарата у больных с невропатическим болевым синдромом в области спины . Полученный результат носил, несомненно, положительный характер, что требует последующего проведения контролируемого исследования. Проведенное позже несравнительное проспективное исследование эффективности венлафаксина у пациентов с подострой и хронической неспецифической болью в спине подтвердило эффективность препарата как средства устранения болевого синдрома при условии его хорошей переносимости . Основные итоги недавно проведенных исследований по данной проблеме приведены в соответствующем обзоре .
Суммируя сведения о сравнительной эффективности венлафаксина, следует отметить, что его клиническая эффективность существенно не отличается от таковой у представителей трициклических антидепрессантов, однако несомненно установленной считается лучшая переносимость препаратов последних поколений и достоверно меньшее число связанных их применением побочных эффектов. Установлено, что для достижения положительного эффекта (50%-ное снижение интенсивности болевого синдрома) у одного пациента с невропатическим болевым синдромом при лечении трициклическими антидепрессантами необходимо пролечить 3 больных, при этом значения указанного показателя составляют 6,7 для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и 4,1-5,6 для венлафаксина . Положительные результаты многочисленных исследований послужили основанием для применения венлафаксина у больных с некоторыми формами болевых синдромов (в частности, с диабетической и постгерпетической невропатиями), что нашло свое отражение в Рекомендациях Федерации европейских неврологических сообществ .
Сведения о переносимости и безопасности применения венлафаксина были получены в результате наблюдения за группой из 3082 больных (2897 получали препарат по поводу депрессивного расстройства), ряд больных получали венлафаксин на протяжении длительного времени (срок лечения у 455 из них составил более 360 дней) . Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, бессонница, головокружение, сонливость, запор и потливость, которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Пред-став-лен-ность указанных реакций оказалась значительно ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов, что в значительной степени обусловлено отсутствием у венлафаксина значимого сродства к холинергическим мускариновым рецепторам. Наблюдавшиеся у большинства больных побочные эффекты наиболее выраженными оказались в начале в начале курса лечения, в последующем они постепенно регрессировали, и, как правило, не требовали отмены препарата. Пере-но-симость и безопасность венлафаксина у пожилых людей достоверно не отличаются от таковых у пациентов молодого возраста. Следует иметь в виду возможность повышения артериального давления (преимущественно - диастолического) на фоне лечения, наблюдаемую при назначении препарата в высоких дозах (до 300 мг/сут.), что может потребовать коррекции дозировок принимаемых пациентом антигипертензивных препаратов.
Важно, что для устранения болевых синдромов венлафаксин, как правило, назначается в амбулаторных условиях, в связи с чем большое значение имеют его переносимость и влияние на повседневную активность пациента. В результате двухнедельного наблюдения за группой из 37 здоровых добровольцев, принимавших венлафаксин по 37,5 мг или 75 мг 2 раза/сут., было установлено, что препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем и не снижает скорость и качество выполнения психомоторных тестов . Имеются сведения об отсутствии взаимодействия между венлафаксином и этанолом. Одно-временное применение здоровыми добровольцами этанола в дозе 0,5 г/кг и получающими венлафаксин по 50 мг 3 раза/сут. не сопровождалось значимым изменением качества и темпа выполнения комплекса психометрических тестов .
Таким образом, имеющиеся данные об эффективности применения венлафаксина у больных с невропатическими болевыми синдромами, хронической болью, сведения о переносимости препарата позволяют рекомендовать его для лечения данного контингента больных

Литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль - в кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей/Под ред. Н.Н. Яхно и Д.Р. Штульмана. М., Медицина 2001; 1: 106-124.
2. Батышева Т.Т., Гусева М.Е., Камчатнов П.Р. и соавтРезультаты изучения эффективности велаксина (венлафаксин) у больных с подострыми и хроническими спондилогенными дорсалгиями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 5: 32-36.
3. Камчатнов П.Р. Применение антидепрессантов для лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами. Рекомендации для врачей. М., Маркетинговая машина. 2009, 28 стр.
4. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М. Медицина. 2004; 144 с.
5. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3-х томах.- Москва: «Медицина», 2002.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006, 13: 1153-1169
7. Briley M. Clinical experience with dual action antidepressants in different chronic pain syndromes. Hum Psychopharmacol. 2004;19 Suppl 1:S21-5.
8. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J. R. Soc. Med. 2006; 99: 132-140.
9. Dobson R. Chronic pain is poorly managed BMJ 2005;331:476.
10. Durand J.P., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Clinical activity of venlafaxine and topiramate against oxaliplatin-induced disabling permanent neuropathy. Anticancer Drugs. 2005; 16(5):587-91.
11. Enggaard T., Klitgaard N., Gram L. et al. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69(4):245-51.
12. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
13. Galvez R., Caballero J., Atero M. еt al. Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain. A series of 50 cases. Actas Esp Psiquiatr. 2004; 32(2):92-7.
14. Guldiken S., Guldiken B., Arikan E. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis) with venlafaxine HCL. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4):247-249.
15. Gultekin H, Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine. Yakugaku Zasshi. 2006;126(2):117-121.
16. Lang E., Hord A., Denson D. Venlafaxine hydrochloride (Effexor) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy. Pain. 1996;68(1):151-155.
17. Lithner F. Venlafaxine in Treatment of Severe Painful Peripheral Diabetic Neuropathy. Diabetes care 2000; 23; 11: 1710-1711.
18. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine-induced neuropathy in rat. Brain Res. 2003; 980(1):117-120.
19. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol. 2002; 68(3):105-114.
20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA. 2006; 296; 13: 1-12.
21. O’Hanlon J. F., Robb H. W. Venlafaxine’s Effects on Healthy Volunteers’ Driving, Psychomotor, and Vigilance Performance During 15-Day Fixed and Incremental Dosing Regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18: 212-221.
22. Rowbotham M., Goli V., Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain. 2004;110(3):697-706.
23. Rudolph R. L., Derivan A. T. The Safety and Tolerability of Venlafaxine Hydrochloride: Analysis of the Clinical Trials Database. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996; 16(3 suppl 2): 54S-59S.
24. Saarto T., Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (3):CD005454.
25. Schmader K. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. Clin. J. Pain 2002;18: 350-4.
26. Sindrup S. .H, Bach F., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-1289.
27. Sumpton J., Moulin D. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother. 2001; 35(5):557-559.
28. Tasmuth T., Hartel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain. 2002;6(1):17-24.
29. Taylor K., Rowbotham M. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. West. J. Med. 1996; 165(3): 147-148.
30. Troy S. M., Turner B. M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and ethanol. J. of Сlinical Рharmacology, 1997; 37:1073-1081.
31. Werhagen L, Budh CN, Hultling C, et al. Neuropathic pain after traumatic spinal cord injury-relations to gender, spinal level, completeness, and age at the time of injury. Spinal Cord 2004;42:665-73.
32. Yilmaz M., Kadiroglu A., Kara I., Dikici S. Venlafaxine in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy in a uremic patient undergoing hemodialysis. MedGenMed. 2002; 4(3):23-28.
33. Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G. et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain. 2005; 9(4): 407-416.


8720 0

Amitriptyline (Амитриптилин)

Таблетки, драже, капсулы, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, раствор для внутримышечного введения, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие:

Антилепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), Н2-гистаминоблокирующее и антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит. Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Iа, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях.

При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать Н2-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы).

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина.

Центральное анальгезирующее действие может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении обшей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует

МАО. Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 нед после начала применения.

Показания к применению

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга, алкогольной абстиненции), шизофренические психозы, смешанные эмоциональные расстройства, нарушения поведения (активности и внимания), ночной энурез (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервная булимия, хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), головная боль, мигрень (профилактика), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.

Venlafaxine (Венлафаксин)

таблетки, капсулы пролонгированного действия, капсулы с модифицированным высвобождением

Фармакологическое действие

Антидепрессант. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина.

Считают, что механизм антидепрессивного действия связан со способностью препарата усиливать передачу нервных импульсов в ЦНС. По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.

Показания к применению

Депрессия (лечение, профилактика рецидивов).

Duloxetine (Дулоксетин)

капсулы

Фармакологическое действие

Ингибирует обратный захват серотонина и ноадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС. Слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Показания к применению

Депрессия, диабетическая периферическая нейропатия (болевая форма).

Fluoxetine (Флуоксетин)

таблетки

Фармакологическое действие

Антидепрессивное средство, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, некардиотоксичен. Стойкий клинический эффект наступает через 1-2 нед лечения

Показания к применению

Депрессия, булимический невроз, обсессивно-компульсивные расстройства, предменструальная дисфория.

Р.Г. Есин, О.Р. Есин, Г.Д. Ахмадеева, Г.В. Салихова

Для лечения болевых синдромов нашли применение антидепрессанты, к которым прежде всего относится трициклический антидепрессант амитриптилин. К сожалению, его применение при болевых синдромах ограничено из-за побочных эффектов. В связи с этим внимание специалистов привлекли к себе препараты новых поколоний, в частности венлафаксин, который отличается более благоприятным профилем безопасности. В настоящем обзоре обобщены клинические и патофизиологические данные, касающиеся применения этого препарата при различных болевых синдромах.

Применение антидепрессантов при хронической боли

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство часто сопровождаются хроническими болевыми синдромами. Примерами таких синдромов могут быть боль в спине, головная боль, боль в желудочно-кишечном тракте и боль в суставах. Кроме того, большие трудности лечения представляют и ряд болевых синдромов, не связанных с депрессивными и тревожными расстройствами (диабетическая и постгерпетическая невралгия, раковая боль, фибромиалгия).

Связь между большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством с болевыми и не болевыми соматическими симптомами была отмечена клиницистами уже давно . В одном международном исследовании было показано, что при первичном осмотре 69% пациентов с глубоким депрессивным расстройством имели только соматические жалобы и у них не было ни одного психопатологического симптома . В другом исследовании было продемонстрировано, что увеличение количества физических симптомов увеличивает вероятность наличия у пациента депрессивного или тревожного расстройства .

Помимо большого депрессивного и генерализованного тревожного расстройства, боль является одной из основных жалоб при фибромиалгии, синдроме раздраженной кишки, хронической тазовой боли, мигрени, вульводинии, интерстициальном цистите, симптоме височно-нижнечелюстного сустава. Некоторые исследователи предполагают, что такие нарушения аффективного спектра, как большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальные фобии, фибромиалгия, синдром раздраженной кишки и мигрень могут иметь общую генетическую предрасположенность.

Точная причинно-следственная связь между хронической болью и депрессией остается неизвестной, но выдвигаются следующие гипотезы: депрессия предшествует развитию хронической боли; депрессия является результатом хронической боли; эпизоды депрессии, встречающиеся перед началом хронической боли, предрасполагают к развитию депрессивных эпизодов после начала хронической боли; психологические факторы, такие как дезадаптивные копинг-стратегии, способствуют формированию взаимодействия между депрессией и хронической болью; депрессия и боль имеют сходные характеристики, но представляют собой различные нарушения .

Многочисленные исследования показали, что антидепрессанты двойного действия (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС, и норадреналина), используемые для лечения депрессии, также могут быть эффективны при лечении хронической боли . Препараты двойного действия, такие как трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация антидепрессантов с серотонинергическим и норадренергическим эффектом, продемонстрировали бoльшую эффективность лечения по сравнению с антидепрессантами, действующими преимущественно на одну нейромедиаторную систему .

Так, флуоксетин (за счет преимущественного увеличения серотонина) и дезипрамин (за счет преимущественного увеличения норадреналина) вызывают более быстрый и лучший терапевтический эффект, чем монотерапия дезипрамином . В другом исследовании было показано, что кломипрамин (антидепрессант двойного действия) вызывает ремиссию депрессии в 57—60% случаев по сравнению с группой пациентов, которые принимали моноаминоергические антидепрессанты — циталопрам или пароксетин (ремиссия всего у 22—28% пациентов). Мета-анализ 25 двойных слепых исследований выявил более высокую эффективность антидепрессантов двойного действия (кломипрамин и амитриптилин) по сравнению с трициклическими антидепрессантами моноаминергического действия (имипрамин, дезипрамин) и селективными ингибиторами серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам) .

Анализ 8 клинических исследований по изучению эффективности венлафаксина по сравнению с селективными ингибиторами серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин) обнаружил, что частота ремиссии после 8-недельного приема препаратов была значительно выше в группе пациентов, получавших венлафаксин (45%) по сравнению с теми, кто получал селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (35%) или плацебо (25%) .

Двойное воздействие на серотонин и норадреналин обусловливает более выраженный эффект и при лечении хронической боли . Как серотонин, так и норадреналин вовлекаются в контроль боли через нисходящие пути болевой чувствительности . Это объясняет, почему большинство исследователей обнаруживают преимущество антидепрессантов с двойным действием для лечения хронической боли. Точный механизм действия, путем которого антидепрессанты вызывают аналгетический эффект, остается неизвестным. Тем не менее антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более длительным обезболивающим эффектом, чем антидепрессанты, которые воздействуют только на одну из аминергических систем.

Лечение венлафаксином

Применение трициклических антидепрессантов при болевых синдромах ограничено из-за многочисленных побочных эффектов, таких как седация, когнитивные нарушения, ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма, сухость во рту, запоры, что связано со сродством трициклических антидепрессантов к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и a1-адренорецепторам.

Препарат венлафаксин, как и трициклические антидепрессанты, ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, но отличается более благоприятным профилем безопасности, так как не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и a1-адренорецепторам. Венлафаксин продемонстрировал свою эффективность и безопасность на нескольких моделях животных , здоровых добровольцах и пациентах с разными болевыми синдромами.

В исследовании E. Lang и соавт. применение венлафаксина привело к снижению проявлений гипералгезии, вызванной хирургической компрессией седалищного нерва. Эффект был обнаружен как при профилактическом приеме венлафаксина (перед операцией), так и при применении венлафаксина после операции, т.е. после развития нейропатического повреждения . В другом исследовании однократная доза венлафаксина не оказывала эффекта на здоровых крыс, тогда как на моделях с хронической компрессией седалищного нерва было отмечено повышение болевого порога. В исследованиях с многократным приемом венлафаксина была продемонстрирована эффективность в группе здоровых крыс и крыс с хронической компрессией седалищного нерва. Эти эффекты подавлялись a-метил-p-тирозином (ингибитор синтеза норадреналина) и парахлорфенилаланином (ингибитор синтеза серотонина), но не налоксоном (опиоидный антагонист), что указывает на особый механизм действия венлафаксина, не связанный с опиодными нейротрансмиттерными системами.

В исследовании на крысах с винкристин-индуцированной нейропатией оценивали интегративный супраспинальный болевой ответ — вокализацию в ответ на надавливание лапы, и спинальный С-волоконный ноцицептивный вызванный рефлекс . Результаты показали, что венлафаксин индуцирует дозозависимое повышение порога вокализации при тесте надавливания на лапу и умеренное, но дозозависимое подавление С-волоконного вызванного рефлекса. Следовательно, оба супраспинальный и спинальный механизмы могут быть вовлечены при антигипералгетическом эффекте венлафаксина. На моделях крыс с односторонней мононевропатией показано, что венлафаксин в комбинации с трамадолом увеличивает болевой порог по сравнению с применением только венлафаксина или только трамадола, или плацебо. Эти факты могут указывать на то, что венлафаксин может усиливать антиноцицептивные эффекты опиоидов.

На другой модели изучения эффектов венлафаксина был продемонстрирован дозозависимый антиноцицептивный эффект у мышей после интраперитонеального введения препарата. Косвенный рецепторный анализ показал, что венлафаксин воздействовал на k-опиоидные и o-опиоидные субтипы рецепторов, а также на a2-адренергические рецепторы. Данное исследование указывает на возможное вовлечение опиоидных систем при применении венлафаксина.

Аналгетический эффект венлафаксина у людей изучен в группе из 16 здоровых добровольцев в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании . У испытуемых, получавших венлафаксин, отмечалось достоверное повышение болевых порогов после одиночной электрической стимуляции. При холодовой пробе и тесте с болевым прессором не было получено достоверных изменений болевых порогов.

Также были проведены многочисленные исследования эффективности венлафаксина у пациентов с хроническими болевыми синдромами. Кроме того, было проведено открытое исследование, длившееся 1 год, по изучению эффективности и безопасности венлафаксина у 197 пациентов с диагностированным большим депрессивным расстройством с болевым синдромом или без него . Лечение трициклическими антидепрессантами, также как и СИОЗС у этих пациентов оказалось безуспешным. Тяжесть депрессии оценивалась по шкале Гамильтона, а интенсивность боли — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Пациенты принимали пролонгированную форму препарата — венлафаксин-ХR. Доза венлафаксина-XR титровалась каждые 3 дня, средняя доза составила 225 мг 1 раз в день. Использование дополнительных антидепрессантов и опиат-опиоидных аналгетиков не разрешалось, тем не менее, разрешалось применение ингибиторов циклооксигеназы-2 для кратковременного облегчения боли. У пациентов в группе «депрессия+боль» наблюдались следующие виды боли: боль в спине, постоперационная боль в бедре, остеоартрит, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, региональная миофасциальная боль, карпальный туннельный синдром, мигрень и боль, связанная с полиневропатией. После применения венлафаксина отмечалось достоверное снижение количества баллов по шкале депрессии Гамильтона как у пациентов с депрессией, так и в группе пациентов «депрессия+боль». Помимо этого, у пациентов в группе «депрессия+боль» было отмечено достоверное снижение уровня боли по ВАШ. 11 пациентов были исключены из исследования по причине побочных эффектов, таких как тошнота, тревога, ажитация, сексуальные расстройства.

Ретроспективный анализ 5 двойных слепых с применением плацебо рандомизированных исследований для оценки влияния венлафаксина на различные симптомы, в том числе и на боль был проведен у пациентов с генерализованным тревожным расстройством без депрессии . Применение венлафаксина пролонгированного действия привело к достоверно большему снижению болевых проявлений у пациентов с генерализованным тревожным расстройством через 8 нед и через 6 мес лечения по сравнению с плацебо.

Нейропатическая боль связана с повреждением собственно нервной системы на центральном (постинсультная, фантомная боль, тригеминальная невралгия) и периферическом уровне (диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия). В отличие от ноцицептивной, нейропатическая боль плохо поддается лечению аналгетиками (в том числе опиоидными) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Препаратами первой линии для большинства нейропатических болевых синдромов являются трициклические антидепрессанты (за исключением тригеминальной невралгии, при которой препаратом первого ряда является карбамазепин). К сожалению, частые побочные эффекты ограничивают широкое применение трициклических антидепрессантов.

Эффективность венлафаксина исследовалась при болевой форме диабетической невропатии , полиневропатии и нейропатической боли вследствие рака молочной железы .

В исследование венлафаксина при болевой диабетической невропатии было рандомизировано 244 пациента без депрессии, которые получали венлафаксин-XR в дозе 75 мг/сут (81 пациент), 150-225 мг/сут (82 пациента) или плацебо (81 пациент) сроком до 6 нед . Пациенты, включенные в исследование, испытывали ежедневную боль умеренной или выраженной интенсивности (по ВАШ) по крайней мере на протяжении 3 мес, предшествовавших исследованию. Пациенты, получавшие венлафаксин-XR в дозе 150-225 мг/сут, продемонстрировали достоверно более выраженное снижение интенсивности боли к 3—6-й нед лечения по сравнению с плацебо и к 5—6-й нед лечения по сравнению с пациентами, получавшими 75 мг/сут. Наиболее выраженное улучшение отмечалось на 6-й нед лечения. Этот факт указывает на то, что для адекватной оценки аналгетической эффективности венлафаксина необходим 6-недельный курс лечения.

Наиболее частым побочным эффектом в этом исследовании была тошнота, которая проявлялась у 5% пациентов в группе, принимавшей плацебо, у 22% — в группе пациентов, принимавших 75 мг венлафаксина, и у 10% пациентов, принимавших 150-225 мг венлафаксина. Выход из исследования из-за побочных эффектов составил 4, 7 и 10% соответственно в группе плацебо, принимавших 75 мг и 150—250 мг венлафаксина.

Рандомизированное, контролируемое, двойное-слепое, тройное-перекрестное исследование оценивало эффективность венлафаксина, имипрамина и плацебо у пациентов с болезненной формой полиневропатии, длящейся не менее 6 мес . Доза венлафаксина титровалась до 112,5 мг 2 раза в сут, имипрамина до 75 мг 2 раза в сутки. Оценка эффективности проводилась через 4 нед лечения. Пациенты, которые получали венлафаксин, продемонстрировали достоверное улучшение по сравнению с плацебо (р<0,001), достоверных различий в эффективности между группами венлафаксина и имипрамина не было. Частота таких побочных явлений, как сухость во рту и повышенная потливость встречались чаще в группе имипрамина, а усталость чаще встречалась в группе венлафаксина.

В 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с нейропатической болью после лечения рака молочной железы, применяли венлафаксин в дозе 75 мг/сут . Было отмечено существенное снижение интенсивности боли в группе венлафаксина по сравнению с плацебо по вербальной оценочной шкале.

Ряд открытых исследований и описанных случаев применения венлафаксина указывают на эффективность этого препарата при различных видах боли . Участие в проспективном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании приняли 150 пациентов с мигренью с аурой и без ауры (длительность заболевания от 1 до 4 лет). Сравнивалась эффективность венлафаксина, флуоксетина, сертралина и пароксетина при профилактическом лечении мигрени . Лечение продолжалось 3 мес и более. Значительное число пациентов, принимавших венлафаксин, отметили улучшение в своем состоянии по сравнению с плацебо и другими препаратами. Досрочно прекратили лечение из-за неспецифических побочных эффектов 2 пациента из группы венлафаксина.

В одном из центров головной боли был проведен ретроспективный анализ данных 97 пациентов с хронической головной болью (хроническая головная боль напряжения, мигрень с аурой и без ауры, сочетание мигрени и головной боли напряжения) со сроком заболевания не менее 2 лет, получавших лечение венлафаксином в дозе 75 мг 2 раза в день. Отметили снижение количества приступов 37% включенных в анализ пациентов, 45% не обнаружили никаких изменений, а у 18% пациентов увеличилось число приступов головных болей.

Ретроспективное открытое исследование по изучению влияния венлафаксина-XR при лечении мигрени и хронической головной боли напряжения показало достоверное снижение числа приступов головных болей в месяц при последнем визите по сравнению с началом лечения в обеих группах. В группе мигрени среднее количество приступов головной боли в месяц снизилось с 16,1 до 11,1. В группе головной боли напряжения среднее количество эпизодов головной боли снизилось с 24 до 15,2 .

Н.В. Латышева и Е.Г. Филатова исследовали влияние венлафаксина («Плива», велафакс) при хронической ежедневной головной боли. В исследовании приняли участие 69 пациентов с хронической ежедневной головной болью и 30 пациентов с эпизодической мигренью, а также 15 участников группы контроля. В ходе исследования было показано, что венлафаксин является эффективным и безопасным средством для урежения приступов головной боли. Профилактическое лечение велафаксом приводит к выраженному клиническому облегчению состояния пациентов, сокращению приема аналгетиков. По мнению авторов, позитивный эффект препарата может быть связан с уменьшением выраженности аллодинии, что было подтверждено нормализацией порога болевого R3-компонента мигательного рефлекса, который отражает функциональное состояние стволовых структур и спинномозгового ядра тройничного нерва, участвующих в поддержании центральной сенситизации.

Венлафаксин эффективен также в лечении фибромиалгии. В исследовании M. Dwight и соавт. у 60% пациентов с диагнозом фибромиалгия были обнаружены сопутствующие большое депрессивное и генерализованное тревожное расстройства. Средняя доза венлафаксина составляла 167 мг/сут (варьировала от 37,5 до 300 мг/сут). Результаты оценивались по шкале тревоги и депрессии Гамильтона, с помощью болевого опросника Мак Гилла и ВАШ. В результате лечения было отмечено достоверное улучшение по изучаемым показателям эффективности. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами оказались запоры, сухость во рту, слабость, инсомния и тошнота.

Операции по поводу рака груди часто приводят к развитию постоперационной нейропатической боли. Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором приняли участие 80 женщин, подвергнутых частичной или тотальной мастэктомии по поводу рака груди. Авторы оценивали влияние венлафаксина на постмастэктомический болевой синдром . Лечениe начиналось за ночь до операции и продолжалось на протяжении 2 нед после операции. Пациенты получали венлафаксин в дозе 75 мг/сут или плацебо. Назначение венлафаксина достоверно снизило частоту постмастэктомической боли в грудной клетке (28,7 vs 8,7%; р=0,002), в подмышечной области (26,5 vs 10%; p=0,01) и в руке (22,5% vs 8,7%; p=0,002) по сравнению с плацебо. Не было достоверных различий в отношении постоперационной аналгезии, отека, фантомной боли или сенсорных изменений.

Заключение

Ноцицептивная передача импульса предполагает вовлечение восходящих афферентных соматосенсорных, спиноталамических путей, которые проходят через пластину заднего дорсального рога спинного мозга. Эти ноцицептивные импульсы модулируются через активацию нисходящих тормозных путей, происходящих из околоводопроводного серого вещества мозга. И серотонин, и норадреналин вовлекаются в нисходящие тормозные механизмы и способствуют изменениям нейрохимической передачи в спинном мозге. Эти изменения могут облегчать освобождение субстанции Р, нейротрансмиттера, усиливающего ноцицептивную передачу, а также влиять на эффекты эндогенных эндорфинов. Результаты вышеприведенных исследований поддерживают предположение о том, что аналгетический эффект антидепрессантов является результатом внутренних аналгетических свойств молекул антидепрессантов, а не косвенного влияния антидепрессантов на боль через уменьшение депрессии или общий седативный эффект .

Венлафаксин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина . Посредством их механизмов обеспечивается купирование нейропатической боли. Венлафаксин не связывается с мускарин-холинергическими, гистаминовыми и a1-адренергическими рецепторами, благодаря чему при его назначении удается избежать многих нежелательных явлений, развивающихся при применении трициклических антидепрессантов.

Клинические исследования указывают на то, что применение венлафаксина является хорошим методом лечения для пациентов с хроническими болевыми синдромами в рамках большого депрессивного или генерализованного тревожного расстройства. Это важно, поскольку более чем у 40% пациентов с большим депрессивным расстройством имеются хотя бы один болевой симптом (головная боль, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях или боль в желудочно-кишечном тракте) . Применение венлафаксина позволяет снизить и уровень депрессии, и выраженность болевых проявлений.

Венлафаксин-XR назначается при большом депрессивном, генерализованном тревожном и социальном тревожном расстройствах в дозах от 75 до 225 мг/сут . Для некоторых пациентов эффективными могут быть низкие дозы венлафаксина. Лечение можно начинать с 37,5 мг/сут с постепенным увеличением дозы в течение 4-7 дней до 75 мг/сут.

Проведенные исследования показали, что аналгетический эффект венлафаксина обусловлен механизмами, не связанными с депрессией. В связи с этим венлафаксин оказался эффективным и при болевых синдромах, не связанных с депрессией и тревогой. Хотя показания назначения венлафаксина при хронической боли еще не включены в инструкцию по его применению, имеющиеся данные указывают на то, что при большинстве болевых синдромов эффективной является доза 75-225 мг/сут. Данные рандомизированных, контролируемых исследований показали, что облегчение боли наступает через 1-2 нед после начала лечения. Тем не менее некоторым пациентам требуется 6-недельный курс лечения для того чтобы аналгетический эффект венлафаксина стал очевидным.

Самым частым побочных эффектом венлафаксина, обнаруженном при лечении боли, является тошнота. Другими побочными эффектами являются ажитация, анорексия, запоры, головокружение, сухость во рту, головная боль, инсомния, сонливость, сексуальные расстройства, рвота.

В настоящее время показание венлафаксина для «лечения хронической боли» еще не зарегистрировано. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения эффективности, способов дозирования и безопасности венлафаксина при различных болевых синдромах.

Литература

  1. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Новый механизм хронизации головной боли: патогенетическая гипотеза и ее значение для терапии. Лечащий врач 2008; 5: 82-84.
  2. Adelman L.C., Adelman J.U., Von Seggern R., Mannix L.K. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: a retrospective study in a clinical setting. Headache 2000; 40: 572-580.
  3. Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7: 11-17.
  4. Ansari A. The efficacy of newer antidepressants in the treatment of chronic pain: a review of current literature. Harvard Rev Psychiat 2000; 7: 257-277.
  5. Barkin R.L., Fawcett J. The management challenges of chronic pain: the role of antidepressants. Am J Ther 2000; 7: 31-47.
  6. Bradley R.H., Barkin R.L., Jerome J. et al. Efficacy of venlafaxine for the long-term treatment of chronic pain with associated major depressive disorder. Am J Ther 2003 10: 318-323.
  7. Davis J.L., Smith R.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules . Diabetes Care 1999; 22: 1909-1910.
  8. Diamond S. Efficacy and safety profile of venlafaxine in chronic headache. Headache Q Curr Treat Res 1995; 6: 212-214.
  9. Dwight M.M., Arnold L.M., O’Brien H. et al. An open clinical trial of venlafaxine treatment of fibromyalgia. Psychosomatics 1998; 39: 14-17.
  10. Enggaard T.P., Klitgaard N.A., Gram L.F. et al. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 245-251.
  11. Erdemoglu A.K. Effectiveness of venlafaxine in symptomatic treatment of diabetic neuropathy . Ann Neurol 2002; 52: S64.
  12. Kathpal G.S. Role of SSRIs in the management of migraine. Headache Q Curr Treat Res 1998; 9: 265-266.
  13. Kiayias J.A., Vlachou E.D., Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCl in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy . Diabetes Care 2000; 23: 699.
  14. Kirmayer L.J., Robbins J.M., Dworkind M., Yaffe M.J. Somatization and the recognition of depression and anxiety in primary care. Am J Psychiat 1993; 150: 734-741.
  15. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. Chronic pain and depression. II. Symptoms of anxiety in chronic low back pain patients and their relationship to subtypes of depression. Pain 1985; 22: 289-294.
  16. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. Chronic pain and depression. I. Classification of depression in chronic low back pain patients. Pain 1985; 22: 279-287.
  17. Kroenke K., Price R.K. Symptoms in the community. Prevalence, classification, and psychiatric comorbidity. Arch Intern Med 1993; 153: 2474-2480.
  18. Kunz N., Goli V., Entsuah R. et al. Diabetic neuropathic pain management with venlafaxine extended release. Eur Neuropsychopharmaco 2000; 10: 389-389.
  19. Lang E., Hord A.H., Denson D. Venlafaxine hydrochloride (Effexor) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy. Pain 1996; 68: 151-155.
  20. Lithner F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000; 23: 1710-1711.
  21. Lynch M.E. Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiat Neurosci 2001; 26: 30-36.
  22. Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain: a review of the current evidence. Drugs 1991; 42: 730-748.
  23. Marchand F., Alloui A., Chapuy E. et al. Evidence for a monoamine-mediated, opioid-independent, antihyperalgesic effect of venlafaxine, a nontricyclic antidepressant, in a neurogenic pain model in rats. Pain 2003; 103: 229-235.
  24. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine-induced neuropathy in rat. Brain Res 2003; 980: 117-120.
  25. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250-1256.
  26. Meoni P. Pattern of symptom improvement following treatment with venlafaxine XR in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiat 2001; 62: 888-893.
  27. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Antidepressant biochemical profile of the novel treatment of pain syndromes with venlafaxine. Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-4497.
  28. Muth E.A., Moyer J.A., Haskins J.T. et al. Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy- 45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine. Drug Dev Res 1991; 23: 191-199.
  29. Nascimento E.D. Prophylaxis of migraine: open study with venlafaxine in 42 patients. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1998; 56: 744-746.
  30. Nelson J.C., Mazure C.M., Bowers M.B., Jatlow P.I. A preliminary open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression . Arch Gen Psychiat 1991; 48: 303-307.
  31. Ohayon M., Schatzberg A. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general population. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 39-47.
  32. Onghena P., Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic nonmalignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies . Pain 1992; 49: 205-219.
  33. Pernia A., Mico J.A., Calderon E., Torres L.M. Venlafaxine for the treatment of neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 408-410.
  34. Reuben S., Lurie S., Deluca P., Charles G.S. Efficacy of the perioperative administration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. Presented at the 27th meeting of the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, Chicago, IL 2002.
  35. Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affective Disord 1999; 56: 171-181.
  36. Schreiber S., Backer M.M., Pick C.G. The antinociceptive effect of venlafaxine in mice is mediated through opioid and adrenergic mechanisms. Neurosci Lett 1999; 273: 85-88.
  37. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M. et al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression . N Engl J Med 1999; 341: 1329-1335.
  38. Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284-1289.
  39. Smith D., Dempster C., Glanville J. et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiat 2002; 180: 396-404.
  40. Songer D.A., Schulte H. Venlafaxine for the treatment of chronic pain . Am J Psychiat 1996; 153: 737.
  41. Sumpton J.E., Moulin D.E. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother 2001; 35: 557-559.
  42. Tasmuth T., Haertel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain London 2002; 6: 17-24.
  43. Taylor K., Rowbotham M.C. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. Western J Med 1996; 165: 147-148.
  44. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiat 2001; 178: 234-241.
  45. Uyar M., Onal A., Dogru A., Soykan N. The antinociceptive effect of tramadol-venlafaxine combination on the paw withdrawal threshold in a rat model of neuropathic pain. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25: 361-365.
  46. Vestergaard P., Gram L.F., Kragh-Sorensen P. et al. Therapeutic potentials of recently introduced antidepressants: Danish university antidepressant group. Psychopharmacol Ser 1993; 10: 190-198.
  47. Willis W.D., Westlund K.N. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain. J Clin Neurophysiol 1997; 14: 2-31.
  48. Wyeth Pharmaceuticals. Effexor XR (venlafaxine) package insert Philadelphia, PA, 2003.

Статьи

Врач

Я. Левин, Е. Демина, Л. Добровольская, А. Остроумова

П.Р. Камчатнов

Русский медицинский журнал

Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю.

Русский медицинский журнал

Мосолов С.Н.

Русский медицинский журнал

С.С. Павленко. Областной противоболевой центр. Новосибирск

I. Представление об острой, хронической и патологической боли. Патофизиологические и клинические особенности хронической боли. Основные виды хронических болевых синдромов. Нейрохимия хронической боли.

Обычно, острая боль представляет собой симптом какой-либо внезапно возникшей патологии или повреждения тканей. Острую боль можно назвать физиологической, поскольку она выполняет определённую защитную функцию и, сигнализируя о развитии патологических процессов в тканях, способствует развитию в организме адаптационных комплексных реакций. Лечение острой боли обычно направлено на устранение причины, вызвавшей эту боль, либо на минимизацию её алгогенного действия (блокады).
Хроническая или рецидивирующая боль имеет многокомпонентное происхождение, в основе которого лежат не только патофизиологические, но и тесно взаимодействующие психологические и социальные факторы. Хроническую боль называют также патологической болью, так как она имеет патогенное значение для организма, и, вызывая расстройство функций ЦНС, психические и эмоциональные нарушения, ведёт к повреждению внутренних органов.
Хроническая (патологическая) боль считается самостоятельным заболеванием с первичным патологическим процессом в соматической сфере и вторичной дисфункцией периферической и центральной нервной системе. Её главными отличиями являются длительность (не менее 3 - 6 мес.), повышение устойчивости пациента к проводимой терапии, отсутствие прямой зависимости от выявления и устранении вызвавшей её причины.

Хроническая боль может быть трёх типов:

  1. Боль в результате непрекращающегося длительного воздействия (грыжа межпозвонкового диска).
  2. Боль после острой травмы, но продолжающаяся значительно дольше нормального периода заживления (каузалгия, регионарный болевой синдром, фантомная боль).
  3. Боль без определённой, видимой, заметной причины (головные боли мышечного напряжения, мигрень).
  • Хроническая боль - самостоятельное заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеют психо-эмоциональные и социальные факторы. При хронической боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей её причиной.
  • В механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы.
  • Согласно эпидемиологическим исследованиям существует тесная связь между депрессией и хронической болью.

Существуют различные классификации хронической боли. В основе большинства из них лежит локализация болевого синдрома: головные боли, боли в шее и спине, лицевые боли, боли в конечностях, боли в груди, боли в животе, боли в области таза.
Различают также боли соматического происхождения, нейрогенные и психогенные боли.
В механизмах развития хронической боли, независимо от её локализации и происхождения, важное значение отводится медиаторным системам головного и спинного мозга:

  • Серотонинергической
  • Норадренергической
  • Дофаминергической
  • ГАМК-ергической
  • Пептидергической (опиоидно и неопиоидной).

В результате многочисленных клинических и экспериментальных исследований установлено следующее:

  1. Интратекальное введение серотонина вызывает анальгезию и угнетает активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, вызванных болевой стимуляцией.
  2. При введении в определённые зоны головного мозга (большое ядро шва) ингибиторов обратного захвата серотонина, что способствует высвобождению серотонина из синаптических терминалей, развивается анальгетический эффект.
  3. Избирательное разрушение нисходящих серотонинергических путей усиливает болевую реакцию.

Подобные же результаты получены и при исследовании влияния адренергической медиаторной системы. Оказалось, что норадреналин модулирует болевые сигналы как на супрасегментарном, так и на спинальном уровнях. Поэтому блокаторы адренергических рецепторов повышают болевую чувствительность, а агонисты (клофелин) тормозят активность ноцицептивных нейронов в ответ на болевое раздражение.

II. Хроническая боль и депрессия.

Многочисленные клинико - эпидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между хронической болью и депрессией. Данные по распространению депрессии среди пациентов с хронической болью колеблются от 30 до 87%.
Некоторые исследователи считают депрессию ведущим фактором в снижении трудоспособности у больных с хронической болью, либо наиболее значимой мотивацией при обращении за медицинской помощью.
Однако связь депрессивных расстройств и хронической боли не представляется однозначной, и существsуют различные альтернативные варианты их причинно-следственных отношений:

  1. Хроническая боль - причина депрессии.
  2. Пациенты с депрессией более склонны к восприятию болей.
  3. Хроническая боль и депрессия опосредованно связаны другими промежуточными факторами (потеря дееспособности).

III. Фармакотерапия хронической боли. Адъювантная терапия. Использование антидепрессантов в лечении хронической боли.

В медикаментозной терапии хронических болевых синдромов используется две основные группы препаратов:

  1. Анальгетики (опиоидные и неопиоидные)
  2. Адъювантные анальгетики.

Адъювантные анальгетики, или “коанальгетики”, представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые обеспечивают анальгезию либо при специфических болевых синдромах, либо нейтрализуют побочные действия опиоидов, что позволяет продлить их анальгетический эффект. К ним относят лекарственные средства, не обладающие прямыми анальгезирующими свойствами, но приобретающими их при определённых обстоятельствах (антигистаминные средства, транквилизаторы, антиконвульсанты и др.).
Хроническая (патологическая) боль представляет собой именно те условия, при которых применение в большей степени адъювантных средств ведёт к положительному эффекту. Среди последних значительное место принадлежит антидепрессантам.
К сожалению, в широкой клинической практике назначение антидепрессантов врачами мотивируется только желанием вызвать седативный эффект и, тем самым, создать благоприятный фон для основной терапии (анальгетиками). Между тем известно, что применение антидепрессантов оказывает положительный эффект у 50-60% больных с ХБС. Данные более 60 клинических трайлов показывают анальгетическое действие антидепрессантов при лечении большинства ХБС.
Считается, что антидепрессанты оказывают анальгетический эффект по трём основным механизмам:

  1. Уменьшают депрессию.
  2. Потенцируют действие анальгетиков или эндогенных опиатных пептидов.
  3. Обладают собственными анальгезирующими свойствами, которые заключаются в длительной пролонгации синаптической активности норадреналина и серотонина.

ХБС - общее показание для применения антидепрессантов, однако некоторые болевые синдромы являются облигатным показанием для их назначения. К ним относятся нейрогенные болевые синдромы (диабетическая невропатия, герпетическая невропатия, каузалгия и др.), некоторые виды первичных головных болей (головная боль мышечного напряжения, мигрень, абузусная головная боль и др.).

IV. Фармакотерапия антидепрессантами ХБС.

В таблице представлены различные группы антидепрессантов, различающихся по механизму своего действия.

В лечении ХБС применяются антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата нейромедиаторов: неизбирательные и избирательные.
К первой группе относятся трициклические и четырёхциклические антидепрессанты.
1. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин).
Их фармакологическое действие заключается в ингибировании обратного захвата норадреналина и серотонина, что ведёт к накоплению данных нейромедиаторов в области рецепторов.
Начальная доза трициклических антидепрессантов составляет от 10 до 25 мг вечером, перед сном, с последующим увеличением суточной дозы на 10-25 мг каждые 3-7 дней до максимальной, составляющей от 75 мг (мигрень, головные боли напряжения) до 150 мг (нейропатические боли). К концу первой недели возможен анальгетический эффект, на 2-3 неделе наступает психотропный эффект - улучшается настроение, повышается трудоспособность, исчезает тревожное ожидание боли. Терапия проводится несколько месяцев с постепенной отменой.

Побочные эффекты:

  1. Холинергические: сухость во рту, неясность и затуманивание зрения, запоры, задержка мочеиспускания, синусовая тахикардия, головокружение.
  2. Гистаминергические: сонливость, увеличение веса.
  3. Адренергические: ортостатическая гипотензия, кардиотоксичность.

2. Четырёхциклические антидепрессанты (мапротилин-лудиомил, миансерин-леривон). Отличаются преимущественным действием на норадренергическую трансмиттерную систему. Имеются данные об эффективности Миансерина (Леривона) при лечении головных болей мышечного напряжения. Кроме того, препарат удобен при необходимости получения седативного эффекта. В нашей практике Миансерин с хорошим эффектом применялся при болях в нижней части спины в дозе от 10 до 30 мг в сутки.
Препараты этой группы отличаются минимальными побочными эффектами, к которым можно отнести: сонливость, увеличение веса и ортостатическую гипотензию.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин-прозак, венфлаксин, нефазодон, сертралин-золофт, пароксетин-паксил).
Роль селективных ингибиторов в лечении хронической боли противоречива и пока существует немного клинических трайлов, доказывающих их эффективность при нейрогенных болях.
Наибольшую известность получил флуоксетин (прозак) при лечении головных болей: мигрени и, особенно, хронических головных болей напряжения. Назначается по 1 капсуле (20 мг) 1 раз в сутки в течение 6-8 недель. Значительный эффект по данным отечественных авторов (А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская и др.) получен у 65% пациентов. Доказано, что флуоксетин вызывает статистически достоверное уменьшение частоты приступов и их продолжительности.
Селективные ингибиторы обладают минимальной антихолинергической и a -адренергической блокирующей активностью и тем самым минимальными побочными эффектами (тошнота, рвота, тревожность и беспокойство, сексуальная дисфункция, головные боли, возбуждение).

V. Оценка эффективности использования антидепрессантов в лечении ХБС.

Согласно последним обзорам применения антидепрессантов с целью анальгезии (Onghena, Van Houdenhove, 1992) в плацебо - контролируемых исследованиях:

  1. В среднем, среди популяции больных с ХБС, получающих антидепрессанты, эффект встречается у 74%.
  2. Величина анальгетического эффекта при использовании антидепрессантов не зависима от преимущественно органической или психологической основы боли.
  3. Величина анальгетического эффекта не зависит от антидепрессивной активности препарата, наличия маскированной депрессии, а также применения антидепрессантов в качестве седативных средств. Поэтому антидепрессанты с более выраженным седативным эффектом должны быть использованы у пациентов с нарушениями сна для снижения риска привыкания к гипнотикам.
  4. Не существует очевидных преимуществ в выборе антидепрессантов селективного действия (серотонина или норадреналина). Однако, антидепрессанты, обладающие низкой селективностью в ингибировании обратного захвата моноаминов, обладают большим анальгезирующим эффектом.

Антидепрессанты
(тимоаналептики, тимолептики)

А. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

а) необратимые ингибиторы МАО: Nialamid, Phenelsine
б) обратимые ингибиторы МАО: Befolum, Feprosidnin HCL

Б. Ингибиторы нейронального захвата:

а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата:

  1. трициклические антидепрессанты: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Nortriptylin
  2. четырёхциклические антидепрессанты: Maprotilin, Mianserin.

б) избирательные ингибиторы нейронального захвата: Burtriptiline, Fluoxetin, Nefazodon, Paroxetin, Sertralin, Venflaxin.

В. Антидепрессанты разных групп: Cephedrinum, Citalopram, Tryptophan.

Г. Препараты других фармакологических групп с антидепрессивным действием: Ademetionin.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Начальная доза от 10 до 25 мг вечером, перед сном, с последующим увеличением суточной дозы на 10-25 мг каждые 3-7 дней до максимальной, составляющей от 75 мг (мигрень, головные боли напряжения) до 150 мг (нейропатические боли).

К концу первой недели возможен анальгетический эффект, на 2-3 неделе наступает психотропный эффект. Продолжительность лечения несколько месяцев с постепенной отменой.

Побочные эффекты:

1.Холинергические: сухость во рту, неясность и затуманивание зрения, запоры, задержка мочеиспускания, синусовая тахикардия, головокружение.

2.Гистаминергические: сонливость, увеличение веса.

3.Адренергические: ортостатическая гипотензия, кардиотоксичность.

Соотношение эффективности и осложнений, вызываемых антидепрессантами (McQuay et al. 1996)

Хронические болевые синдромы NNT (number needed to treat)
ЧБНЛ - число больных,
которых необходимо лечить, чтобы достичь определённого эффекта)
Уменьшение боли (>50%) Малые побочные эффекты Большие побочные эффекты

Диабетическая нейропатия

 3 2,8 19,6

Постгерпетическая невралгия

 2,3 6 19,6

Атипичные лицевые боли

 2,8 - -

Центральные боли

 1,7 2 -

Имипрамин

 3,7 - -

Дезипрамин

 3,2 - -

Комбинированные ТЦА

 3,2 - -

Пароксетин

 5 - -

Флуоксетин

 15,3 - -

Миансерин

 - - -